Dengan prakarsa para tokoh pendidikan dan tokoh masyarakat di Yogyakarta antara lain Bapak R.DS. Hadiwidjono, Bapak Judjanal, Prof. Ir. Haryono, Prof. Ir. Supardi, Prof. Suhardi, SH, pada tanggal 17 September 1949 SMA 5 Yogyakarta secara resmi didirikan dengan nama Sekolah Menengah Umum Atas Bagian Yuridis Ekonomis (SMA/AC) dan menempati gedung SMA Putri Stella Duce Yogyakarta. 

        Pada tanggal 27 Oktober 1949, melalui Surat Keputusan Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Nomor 210 B, SMA/C memperoleh status menjadi SMA Bagian C Negeri. Sebagai Kepala Sekolah adalah Bapak R.DS. Hadiwidjono. Tanggal 21 Juli 1952 melalui SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Nomor 3094/B, SMA/C dipecah menjadi 2 sekolah, masing-masing :

      – SMA Bagian C Negeri I dibawah pimpinan Bapak Parmanto, SH. Yang menempati gedung di Jalan Pogung No. 2 Kotabaru Yogyakarta, masuk pada siang hari (sekarang menjadi SMA 5 Yogyakarta).

      – SMA Bagian C Negeri II dipimpin Bapak RA Djoko Tirtono, SH. Yang menempati gedung yang sama tetapi masuk pada pagi hari (sekarang menjadi SMA 6 Yogyakarta).

     – Untuk mengantisipasi kemajuan jaman dengan menyiapkan siswa untuk dapat melanjutkan ke Perguruan Tinggi, maka pada tanggal 1 Agustus 1959 SMA Negeri V Bagian C dijadikan SMA Negeri V Bagian A-C. Pada tahun tersebut berhasil dibakukan Peraturan dan Tata Tertib Sekolah, Lagu Mars Puspanegara, Lambang Sekolah “Puspanegara” yang memiliki tugas suci ‘Trus Hakarya Ruming Praja’ mengandung makna agar nantinya para warga SMA 5 Yogyakarta terus berkarya demi keharuman Negara dan Bangsa.

      Tanggal 1 Agustus 1965 Kepala Sekolah diserahterimakan kepada Bapak R. Muh. Solihin, yang kemudian beliau membuka kelas jauh di Kalasan sebagai filial dengan pimpinan Bapak Suwardhi, BA.  Pada tahun 1974 SMA V Yogyakarta mendapat limpahan tugas untuk mengelola SMPP 10 Yogyakarta, yang sekarang menjadi SMA Negeri 8 Yogyakarta. Pada bulan Januari 1974, SMA 5 Yogyakarta bersama-sama SMPP 10 Yogyakarta pindah dari Kotabaru ke jalan Kenari Muja-muju Yogyakarta.

       Dengan diserahterimakannya tampuk kepemimpinan SMA 5 kepada Ibu S Handrioetomo pada tanggal 14 April 1975, Alhamdulillah SMA 5 Yogyakarta memiliki gedung sendiri pada tahun 1978 di Kotagede.

         Tanggal 1 April 1979 terjadi serahterima jabatan Kepala Sekolah kepada bapak Drs. A. Sulistijo. Pada masa kepemimpinan beliau Janji Siswa Panca Prasetya Bhinneka Dharma Siswa Puspanegara dijadikan acuan dalam memantapkan keberadaan sekolah sebagai widya mandala.

        Tanggal 17 Februari 1989 dilakukan serah terima jabatan kepala sekolah kepada Ibu Dra. Sri Soewarni dan pada tanggal 2 September 1992 jabatan Kepala Sekolah diserahkan  kepada bapak R.M. Brotohardono. Pada tanggal 14 Agustus 1995, terjadi serahterima jabatan kepada bapak Drs. H. Ngabdurrachim. Mulai tanggal 1 Juli 1999 SMA 5 Yogyakarta diserahterimakan kepada bapak Drs. Panut S. Kepala sekolah yang baru datang pada bulan Desember 1999 yaitu bapak Drs. H. Ilham.

         Pada tanggal 25 Maret 2002 kepala sekolah dijabat oleh Bapak Drs.H. Abu Suwardi sampai 2005. Pada tanggal 5 Juli 2005 Kepala Sekolah dijabat oleh Bapak Drs. Zamroni, M.Pd.I sampai dengan tanggal 28 Februari 2008.

           Selanjutnya Kepala Sekolah dijabat oleh Bapak Drs. Munjid Nur Alamsyah, MM mulai tanggal 1 Maret 2008 sampai dengan 11 Oktober 2012.

        Pada tanggal 12 Oktober 2012 Kepala Sekolah dijabat oleh Bapak Drs H. Jumiran, M.Pd.I sampai dengan 28 Februari 2019. Beliau meneruskan program sekolah berbasis afeksi dan pada  tanggal 6 Oktober 2014 SMA Negeri 5 meraih Juara 1 Sekolah Pengembang PAI Tingkat Nasional yang mendapatkan Penghargaan dari Kementerian Agama RI.

        Mulai tanggal 1 Maret 2019 Kepala Sekolah dijabat oleh Pelaksana Tugas (Plt) Bapak Rudy Prakanto, S.Pd, M.Eng, yang merupakan Kepala Sekolah SMA negeri 8 Yogyakarta sampai tanggal 26 Februari 2020, Selanjutnya Kepala Sekolah di jabat oleh Ibu Fadiyah Suryani, M.Pd.Si sampai dengan saat ini.